항암 분자표적치료제

내성 유발 돌연변이 제어 기초 연구실

(한국연구재단) 

현재 본 실험실에서 진행중인 중요 연구 주제  

가. 발암 돌연변이 EGFR 관련 연구  

1. EGFR 분자표적치료제 내성 유발 기전 연구 및 새로운 항암 치료법 개발 연구   

 

표피성장인자수용체 (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)의 돌연변이에 의한 비이상적 활성화는 비소세포성 폐암의 약 30%-40%를 차지하는 중요 종양 유발 유전자임. 전 세계적으로 폐암의 발병율과 사망률을 고려할 때, EGFR 분자표적치료제를 통한 폐암 환자 종양조직의 돌연변이 EGFR 활성화 억제는 임상에서 매우 중요한 항암 치료 전략이며, 사회ㆍ경제적 측면에서도 중요도가 매우 높음.

 

하지만, EGFR 분자표적약물인 erlotinib 및 gefitinib을 투여한 폐암 환자에서 평균 1년 이내에 내성이 발생하게 되며, 이 중 약 50%는 내성 유발 돌연변이인 T790M에 기인함. 현재, 이러한 T790M 내성 돌연변이에 의한 내성을 극복할 수 있는 차세대 EGFR 표적약물인 osimertinib 등이 개발 되어 임상에서 사용되고 있으나, C797S라는 새로운 내성 돌연변이로 인해 여전히 EGFR 분자표적치료제를 통한 폐암 환자들의 효율적 항암 치료에 한계점이 존재함

​따라서, 폐암 치료의 실패가 T790M, C797S와 같은 EGFR 표적치료제 내성에 의해서 대부분 발생하므로,

 

본 연구진은 이들 내성 유발 돌연변이의 출현의 분자적 기전과 이를 효과적으로 억제하여 EGFR 분자표적치료제의 임상 효용성을 혁신적으로 증진시킬 수 있는 방법 개발을 연구의 목표로 대단위 기능유전체 연구 기법에 기초하여 연구를 수행하고 있음.

 

2. 새로운 EGFR 돌연변이 발굴, 기전ㆍ기능 및 임상 유용성 검증 연구 

 

폐암 유발에 관여하는 EGFR 돌연변이는 주로 kinase domain에 존재하나, 본 연구실의 기존 연구 결과에 따르면 이러한 kinase domain 돌연변이 외에 다양한 변이의 EGFR 돌연변이가 뇌종양 및 대장암의 유발에 관여하고 있으며, 특히 이들 돌연변이들의 발암 기전 및 표적 약물 반응성은 EGFR 내 변이의 형태에 따라 상이하게 나타남. 본 연구실에서는 후속 연구로써 이러한 새로운 EGFR 돌연변이의 자세한 발암 유도에 관여하는 분자유전학적 기전 연구 뿐만 아니라 새로운 형태의 EGFR 돌연변이를 효과적으로 억제, 임상에 적용할 수 있는 연구를 환자 시료를 이용한 차세대 시퀀싱 분석 및 전임상 모델을 활용하여 진행중임.

나. Mig6 관련 연구

Mig6는 세포내 활성화된 EGFR의 효소 기능을 저해하는 EGFR 음성 피드백(negative feedback) 조절 단백질이며, MAPK 신호전달에 의해서 단백질 발현 및 활성이 유도된다고 보고됨. 최근 본 연구진의 연구에 의하면 그 간 알려져 있지 않은 Mig6의 EGFR 활성화 억제 기전은 활성화된 EGFR의 효소작용에 의해 유도된 Mig6의 EGFR 결합부위 인산화(Y394/Y395)를 통해 이루어진다는 사실을 밝혀냄 .

 

이러한 연구결과는 기존의 저화합물기반 APT 경쟁 억제제 또는 단클론항체와 차별적으로, 세포내 자연적으로 존재하는 Mig6의 작용 기전을 기반으로 비이상적으로 활성화된 EGFR을 특이적이고 효과적으로 억제할 수 분자 표적 저해제로 개발될 수 있음에 중요성이 있음.

이러한 기 연구 결과에 근거하여 다음의 연구를 수행 중.

1. Mig6의 기능기전 연구를 통해 Mig6가 새로운 종양유발억제 유전자(Tumor suppressor)임을 규명

2. Mig6의 새로운 돌연변이 발굴 및 임상 유용성 검증 연구

3. Mig6의 작용 기전에 근거한 혁신 분자표적치료제 개발 연구

다. 발암 KRAS 돌연변이 관련 연구

KRAS 돌연변이는 전체 대장암 환자의 약 50% 이상에서 발견되는 발암 유전적 변이이지만, 현재까지도 임상 적용 가능한 분자표적치료제가 개발되지 않아, 높은 빈도의 KRAS 돌연변이 보유 대장암 환자의 효과적 치료가 이루어지지 않는 실정임. 따라서, 정확한 KRAS 돌연변이의 종양 유도 기전 이해를 통한 효과적이고 특이적 약물 표적 발굴 그리고 이를 기반으로 하는 차별화된 새로운 차원의 혁신적 분자표적치료제 개발 및 항암 치료 전략 마련이 절실히 요구되고 있음.

EGFR과 KRAS 돌연변이 유무 및 이들의 각 하부 신호전달체계 활성화는 종양 유도 과정에서 상호 배타적으로 작용한다는 점은 현재 학계에서 널리 받아들여지고 있으며, 이에 근거하여 환자 내 존재하는 KRAS 돌연변이 여부는 EGFR 분자표적치료제의 치료 대상자 선별의 바이오마커로 임상에서 사용되고 있음. 하지만, 최근 보고된 KRAS 돌연변이 보유 전임상 모델을 활용한 연구결과에 의하면, 분자표적치료제를 통한 MEK의 단독 억제에 비해 EGFR 분자표적치료제와의 병용 투여가 KRAS 돌연변이 보유 종양 성장 저해에 매우 효과적임을 증명하였음. 또한, 다른 연구그룹에서도 표적약물을 통한 EGFR 활성화 및 하부신호전달 억제가 KRAS 보유 종양 세포의 성장과 사멸에 중대하게 작용한다는 유사한 연구 결과를 보고하였음.

이러한 선행연구를 기반으로 본 연구실은 다음과 같은 관련 연구를 다양한 전임상 모델을 통해 연구 진행중임.

1. KRAS 돌연변이 종양에서 중요하게 작용하는 synthetic lethal 유전자 및 신호전달 체계 발굴과 이를 이용한  임상 유의성 검증 연구

2. KRAS 돌연변이와 EGFR 신호전달 체계의 Cross-talk 연구 및 임상 중요성 연구

라. 종양 환자 유전체 프로파일 분서에서 유래한 발암 유전자의 검증 및 임상 유의성 검증 연구

본 연구실은 기 선행 연구 및 대단위 종양유전체 데이터 분석을 통해 여러 종양유발 후보유전자를 발굴하였으며, 본 연구실에서 최적화한 전임상 모델 및 기능유전체 기반 연구를 통해 이들 후보유전자의 기능 및 기전 그리고 약물 타겟 후보군으로의 유용성을 검증하는 연구를 수행중임.

Lab Research Overview

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